山荷叶素α-D-2, 4, 5-三脱氧糖苷衍生物的合成开题报告

1. 研究目的与意义

山荷叶素是一种芳基萘木脂素内酯，于1970年由okigawa等人从爵床科植物中分离出来^[1]。mette gsrensen等人通过研究表明山荷叶素可作为一种新型的天然有效v-atp 酶抑制剂，可抑制破骨细胞中的溶酶体酸化^[2]。shenweidong等人研究发现山荷叶素对人胃癌细胞（sgc7901）的增殖具有抑制作用并进一步证实其作用靶点为v-atp酶^[3]。

zhang^[4]等人通过对山荷叶素糖苷化合成了patentiflorin a和两种天然山荷叶素糖苷，从药用植物j. gendarussa中分离出来的patentiflorin a具有一定的细胞毒性^[5]。他们评估了山荷叶素、合成patentiflorin a及另外合成的两个山荷叶素糖苷的抗病毒活性，ic₅₀分别为1170nm、27 nm、510 nm、770 nm。

2. 研究内容和问题

研究内容：以6-溴藜芦醛为原料，经过Adol、Diels-Alder等五步反应得到了山荷叶素，其中Diels-Alder反应是构建萘基木脂素结构的关键步骤。以乙酰呋喃为原料经过还原、重排、酯化得到α-D-De Novo糖供体，再以不同长度碳链连接臂通过Pd催化的π-allylic 糖苷化反应以及威廉森醚化反应得到三种不同的山荷叶素α-D-2, 4, 5-三脱氧糖苷衍生物。

研究目标：完成三种山荷叶素天然糖苷。

解决的关键问题：用不同长度的碳链来连接山荷叶素和α-D-De Novo糖供体。

3. 设计方案和技术路线

研究方法：通过对于山荷叶素类天然木脂素糖苷的结构分析和文献调研，设计一条合理的合成路线，运用Pd催化的π-allylic 糖苷化反应以及威廉森醚化反应等合成策略，高效地完成三个山荷叶素α-D-2, 4, 5-三脱氧糖苷衍生物。

技术路线：

（1）DeNovo糖供体的合成 (Scheme 1)：

Scheme 1 De Novo糖供体的合成路线

（2）山荷叶素α-D-2, 4, 5-三脱氧糖苷衍生物的合成（Scheme 2）

4. 研究的条件和基础

本课题组前期已进行了大量的化学合成及药理筛选的研究工作。建立了山荷叶素类衍生物的合成方法，而且成功用于合成系列糖苷类似物，并进行了初步的药理筛选，显示此类化合物具有优异的活性和良好的应用前景；

本课题组所在南通大学药学院已建立较完整的药物化学和药理学实验设备，已具备开展本课题相关研究的能力和基本设备（基本药物合成设备、低温反应装置，高效液相色谱，自动旋光仪，多功能酶标仪等）。校内具备核磁共振仪、高分辨质谱仪、元素分析仪等设备均可以共享。