氧化樟脑合成工艺研究开题报告

1. 研究目的与意义

氧化樟脑是用于中枢性呼吸困难及循环衰竭，各种疾患的心脏衰弱和呼吸困难的一种强心药。强心药作用及中枢兴奋作用比樟脑强，而毒性较低，并无局部刺激性。小量时能增强心脏搏动，较大时会兴奋呼吸中枢，增加呼吸深度和强度。更大量时会兴奋呼吸血管运动中枢，使外周血管和血压上升，皮下吸收迅速。临床用于强心，兴奋呼吸中枢以及设用于急性心里衰竭，一般心脏疾病循环障碍，水肿，急性虚脱状态及呼吸困难，也用于克山病抢救，心脏瓣膜病和尿毒症等其他新发现的临床适应症。

目前，氧化樟脑的合成方法除日本西光薄工艺还有长春大政药业科技有限公司的生产工艺。日本西光博的工艺合成方法路线长，收率低，仅有3％左右，成本较高。其次樟脑氯化时极易着火，具有极大生产安全隐患，三废处理不易，且终产品的含量较低只有93％，工艺复杂质量不稳定，成本较高。长春大政的合成工艺同样存在以上几个问题收率低，仅有12％左右，反应过程中使用了液溴具有一定工业安全隐患，且在工业生产中，三废较多不符合国家提倡的绿色环保生产环境。为响应国家对安全生产，环保生产和对药品质量标准的要求，因此对现有原料药合成工艺优化势在必行。

2. 课题关键问题和重难点

线路设计

（1）研究现有氧化樟脑的合成路线并对其工艺线路进行分析

3. 国内外研究现状（文献综述）

1氧化樟脑基本资料

1.1结构式及名命名

分子结构：见左图

分子式：C10H14O2

分子量：166.2

CAS：6004-72-4

中文命名：1,7-二甲基-7-醛基-2-双环[2,2,1]庚酮

1.2理化性质

外观性状：白色结晶性粉末

溶解度：在水中略溶，在乙醇或氯仿中易溶

气味特征：有刺激性特臭，味初辛、微苦，随后有清凉、麻痹感

2氧化樟脑原料药的合成概况

2.1 合成路线一

2.1.1 合成路线（大政药业路线）^[1-3]

参考文献：

[1] 大政药业氧化樟脑工艺规程(文件编号STP-YL-010).

[2] 一种氧化樟脑合成工艺. CN 101468945 B

[3] 氧化樟脑分离纯化方法. CN 106117032 B

2.1.2 路线分析

2.1.2.1 反应及后处理过程中需要用到溴素、氯仿、氯磺酸、乙醚、氯铬酸吡啶鎓盐（PCC）、丙酮等管制试剂，其中溴素和氯磺酸是必须的反应试剂，其他管制试剂应尽可能避免使用。

2.1.2.2 中间体1使用氯仿做溶剂，氯仿沸点61.2℃，溴素沸点58.8℃，反应收率接近100%，但高温反应下，存在氯仿、溴素和溴化氢尾气收集和后处理问题。

2.1.2.3 中间体3、中间体4和中间体5是三步联投反应，反应在持续的高温下进行，常规反应设备难以实现。

2.1.2.4 氧化樟脑粗品6使用氯铬酸吡啶鎓盐（PCC）作为氧化剂，乙醚后处理萃取，该反应可能存在重金属超标问题。

2.1.2.5 三步联投及重金属氧化剂的使用，可能粗品有难以除去副产物及重金属残留，粗品纯化采用高效制备色谱动态轴向加压柱（DAC柱）系统，该纯化系统较难实现。

2.1.2.6 整个反应路线使用的均是常规物料及试剂，物料成本低，也缩短路线操作纯化步骤，但反应总收率约为3.47%，且需要复杂的反应设备。

2.2 合成路线二

2.2.1 合成路线^[1-2]

参考文献

[1] 黄顺. π-氧化樟脑的合成研究. 广东工业大学. 2012.

[2] 黄顺, 等. π-氧化樟脑的合成. 精细化工, 2012, 29(4), 361-365.

2.2.2 路线分析

2.2.2.1 中间体1使用乙酸作为溶剂，反应温度80℃，反应溶剂相对于氯仿更加可控。

2.2.2.2 中间体3先将C-3位溴脱去，能够有效避免后续酯化反应副产物生成。

2.2.2.3 中间体4和中间体5为两步联投反应，反应需要在大于170℃条件下连续反应30h，反应设备难以承受。

2.2.2.4 氧化樟脑使用PCC作为氧化剂，存在重金属残留风险。

2.2.2.5 该合成路线相对于合成路线一有一定优化，提高了反应收率，但仅是发表相关文章，生产过程中的风险点依然存在。

2.3 合成路线三

2.3.1 合成路线^[1]

参考文献

[1]张迪, 等. (＋)-氧化樟脑的合成研究. 有机化学, 2016, 36, 202-206.

2.3.2 路线分析

2.3.2.1 中间体4和中间体5是两步联投反应，中间体4采用相转移催化剂四丁基溴化铵（TABA）促进反应进行，反应所需温度为150℃，反应时间也大大缩短，但DMF在150℃高温下易分解，放量有风险，且反应设备仍难以实现高温。

2.3.2.1 氧化樟脑采用N,N-二环己基碳化二亚胺（DCC）和磷酸氧化体系，反应过程不涉及重金属镉，但DCC副产物需要注意。

文献

4. 研究方案

设计路线

起始物料、中间体和成品信息

反应优化及风险点控制：

中间体YHZN-1和YHZN-2使用溴素，溴素毒性较大，放大生产有一定风险。

中间体YHZN-4反应温度要控制在110℃以内。

氧化樟脑粗品YHZN-6使用的氧化剂应避免使用重金属类氧化剂。

氧化樟脑暴露在空气中极易发生氧化生产异樟脑酮酸，氧化樟脑粗品及精制品烘料、存储需要避光、避水和隔绝空气，需要充氮或者真空条件下保存。

5. 工作计划

1.工作内容：

(1)查阅资料，进行研究，并对知识进行总结，对现有工艺线路研究分析，摸索设计优化工艺线路，制定实验研究方案。

(2)前期准备：准备实验所需的物料、仪器、溶剂、材料。