胰腺癌中microRNA对P53通路的调控功能分析开题报告

1. 研究目的与意义

研究背景：

1.1 胰腺癌的背景及现状

胰腺癌是最具侵袭性和恶性的肿瘤实体之一，术后5年生存率低于5%。大多数患者在确诊后一年内死亡。术后不良是由于缺乏合适标志物的早期诊断和有效的晚期治疗方案。由于死亡率与发病率几乎相同，胰腺癌常见于发达国家，已经是全球癌症相关死亡的第四大原因^[1]。在过去的几十年里，在不同实体癌的筛查和治疗方面取得了显著的进步，大大增加了患者治愈的机会。然而，尽管胰腺癌研究取得了进展，死亡率与发病率在过去几十年并未显著增长，5年生存率仍保持在5-7%左右，不到20%的病例1年生存率为20%^[2]。不良预后主要是由于缺乏可见和独特的症状和可靠的早期诊断的生物标志物，以及侵袭性转移扩散导致对治疗的反应较差^[3]。约50%的确诊患者存在转移性疾病。此外，肿瘤的异质性和可塑性也导致产生化疗耐药性。

1.2 胰腺癌的病因及病状

2. 研究内容和预期目标

本课题将从公共数据库TCGA和GEO进行数据挖掘，检索胰腺癌-正常样本对照的miRNA表达数据并进行差异表达分析，从中筛选获得表达水平和胰腺癌患者生存及预后显著相关miRNA，对其中参与调控P53相关基因的miRNA进行分析，构建ROC诊断模型。

此外，还将对P53相关胰腺癌差异表达miRNA进行功能、通路分析和互作用网络构建，系统揭示其在胰腺癌调控中的分子机制。

3. 研究的方法与步骤

1、 从msigdb数据库v7.1（msigdb）下载并通过pubmed文献检索获取p53相关基因。

2、 从geo数据库下载胰腺癌及正常样本microrna芯片数据与相关临床数据，使用geo2r按照log2fc绝对值大于2与fdr小于0.05的标准筛选出差异mirna，并用tcga中的mirna-seq数据验证差异表达，绘制mirna表达热图和火山图。

3、预测靶基因：利用在线数据库mirwalk分析mirna和p53相关基因的互作用，找出调控p53的差异表达mirna。

4. 参考文献

[1] Ba Iri K E, Kandhro A H , Gouri A, et al. Emerging diagnostic, prognostic and therapeutic biomarkers for ovarian cancer[J]. Cellular Oncology, 2017.
[2] Men C D, Liu Q N, Ren Q. A prognostic 11 genes expression model for ovarian cancer[J]. Journal of Cellular Biochemistry, 2018, 119(2).
[3] Haab B B , Yue T, Brand R E . Biomarkers for pancreatic cancer and diagnostic methods: US, US8632983 B2[P]. 2014.
[4]Ali, Asif. Biomarkers for pancreatic cancer: identification, validation and clinical application.amp; 2015.
[5] Izumchenko E, Chang X, Michailidi C , et al. The TGF-miR200-MIG6 Pathway Orchestrates theamp; Β-CATENIN/WNTAssociated Kinase Switch That Induces Resistance to EGFR Inhibitors[J]. Cancer Research, 2014, 74(14):3995-4005.
[6] Rik D, Weinberg R A.amp; ΒCATENIN/WNT and Cancer: More Than Meets the Eye[J]. Developmental cell, 2020, 49(3):313-316.
[7] Cao Y, Shen T , Zhang C , et al. MiR125a5p inhibitsamp; ΒCATENIN/WNT of ovarian cancer cells by regulating TAZ/EGFR signaling pathway[J]. European review for medical and pharmacological sciences, 2020, 23(9):8249-8256.
[8] Xin Z, Xiaoshi Z, Xinxue Z, et al. MiR374b5p inhibits KDM5Binduced epithelialmesenchymal transition in pancreatic cancer[J]. American journal of cancer research, 2021, 11(8):3907-3920.
[9] Lei G ,Jiaqiang Z ,Minmin S, et al. The effects of miRNA1180 on suppression of pancreatic cancer[J]. American journal of translational research, 2020, 9(6):2798-2806页.
[10] Doan B, Gumusoglu E, Lgen E , et al. Functional Analysis of Validated Circulating MicroRNA-Based Signature for Prediction of Ovarian Cancer[C]// 8thMultidisciplinary Cancer Research Congress. 2021.
[11] Zhang L, Zhang Y ,Zhang X , et al. Combining bioinformatics analysis and experiments to explore CARNS1 as a prognostic biomarker for breast cancer[J]. Molecular Genetics amp;amp; Genomic Medicine, 2021
[12] Miyamae M, Komatsu S ,Ichikawa D, et al. Plasma microRNA profiles: identification of miR744 as a novel diagnostic and prognostic biomarker in pancreatic cancer[J]. British Journal of Cancer, 2015.
[13]马琳, 刘杏巧, 张志革,等. CD133和ALDH1在卵巢癌组织中的表达及与预后的相关性研究[J]. 标记免疫分析与临床, 2018, 25(8):5.
[14]彭诗元, 李艳红. microRNA在浆液性卵巢癌中的研究进展[J]. 现代肿瘤医学, 2017, 25(2):3.
[15]张越, 张殊. microRNA调控上皮-间质转化影响卵巢癌侵袭转移的研究进展[J]. 国际妇产科学杂志, 2014, 41(4):6.
[16]于晓敏, 宋克娟, 吕腾,等. 上皮性卵巢癌患者血清microRNA-21的水平及其临床意义研究[J]. 现代生物医学进展, 2015(6):4.
[17]李衍训综述, 孙晋津审校. microRNA:胰腺癌早期诊断的潜在标记物[J]. 中国普通外科杂志, 2014, 23(3):5.
[18]黄尚校, 黄剑锋, 黄昌杰. 微小RNA在胰腺癌中的研究进展[J]. 中国临床医生杂志, 2020, 48(7):3.
[19]刘丽东, 孙娟, 朱旭娜. 上皮-间质转化在胰腺癌侵袭转移的研究进展[J]. 医药界,2019(6):2.
[20]徐康捷, 石建伟, 黄蛟灵,等. 胰腺癌诊断筛查方式发展的回顾性分析[J]. 中国循证医学杂志, 2020年20卷2期, 221-226

5. 计划与进度安排

1、第1周～第2周 接受任务，按照指导教师要求查阅资料，撰写开题报告。

2、第3周～第4周 进行数据收集，熟悉相关程序软件，数据的预处理等。

3、第5周～第8周amp; 标准筛选出p53相关差异mirna，并用tcga中的rna-seq数据验证差异表达，绘制mirna表达热图和火山图。