CAR-T细胞在肿瘤治疗中的应用与进展研究– 以全人源BCMA肿瘤治疗研究为例开题报告

1. 研究目的与意义

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种恶性浆细胞疾病，尽管现代疗法取得了显着改善，但大多数患者仍然无法治愈。临床表现为患者终端分化的骨髓浆细胞的恶性扩增，同时导致体内产生大量的病理性免疫球蛋白；过度分泌的免疫球蛋白以及不受控制的浆细胞可以引起患者的终末器官的损伤，最终会导致患者的死亡。因此,探索复发难治MM病人的治疗方法一直是研究的热点。

针对MM的CAR-T细胞疗法正处于临床开发的阶段。迄今为止，靶向性BCMA CAR-T细胞在临床试验中显示出最大的结果。BCMA是一种跨膜的糖蛋白受体（非酪氨酸激酶受体），BCMA的信号通路在正常的生理状态下可以促进B细胞分化成浆细胞，维持长生命周期骨髓浆细胞的稳态。靶向BCMA的CAR-T疗法，可以定向MM患者体内的恶性浆细胞，并对恶性浆细胞进行杀伤，从而起到治疗作用。因此有很大的研究发展价值，探索国际靶向BCMA的CAR-T疗法的研发状况，分析研究全人源BCMA嵌合抗原受体在肿瘤治疗中的应用与进展研究，从而了解靶向BCMA的CAR-T疗法，对未来帮助更多的患者对抗癌症有大的意义。

2. 课题关键问题和重难点

课题关键性问题：

通过对国内外car-t细胞免疫疗法的资料的分析总结，分析我国国内市场逐渐加入car-t细胞免疫疗法该产品研发最近几年越来越受重视的原因，国内外靶向性bcma的car-t细胞免疫疗法的进展阶段对比，我国在研发中还存在哪些问题，借鉴国外优秀的经验，找到符合我国发展的经验加以修改并借鉴学习，分析异同点，取长补短；另外了解靶向性bcma car-t细胞免疫疗法该项技术存在哪些隐患，如何解决；还有受众对该项技术的态度如何；并分析未来发展方向和新的研究方向。

课题难点：

3. 国内外研究现状（文献综述）

1.前言 近年来，随着免疫调节药物（immunomodulatory drugs，imid）、蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors，pi）及抗cd38单克隆抗体（monoclonal antibody，mab）等新药的应用，mm 患者的生存期有所延长，但几乎所有患者在经上述治疗后都会进展为复发难治（r/r）mm，故需要新的治疗策略来继续改善 r/r mm 患者的预后。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，car）-t 细胞在治疗血液系统肿瘤方面取得了较好的成果。car-t细胞疗法是通过基因工程技术，人工改造肿瘤患者的t细胞，在体外大量培养后生成肿瘤特异性car-t细胞，再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞，这是目前t细胞免疫疗法癌症治疗领域的“新宠”。自2017年8月以来，美国食品和药物管理局（fda）先后批准了四款car-t细胞上市，它们均通过靶向cd19而发挥抗肿瘤作用。而靶向bcma的car-t疗法，可以定向mm患者体内的恶性浆细胞，并对恶性浆细胞进行杀伤，从而起到治疗作用。近几年来，大量研发力度投入其中。

2.国外靶向性bcma的car-t细胞免疫疗法的进展阶段 根据文献总结，1989年以色列科学家prof. zelig eshhar首次提出car的概念，并与dr. rosenberg实验室合作，成功构建了3个不同癌症标靶的嵌合抗原受体，标志着第一代car-t诞生；2012年，宾夕法尼亚州科学家dr. carl june使用第二代cd19 car-t细胞治愈7岁的急性淋巴白血病女孩儿emily。emily成为首个通过细胞免疫疗法治愈的白血病儿童患者，emily的康复为car-t疗法的发展踏平了道路；2017年fda批准car-t细胞治疗药物kymriah和yescarta上市，标志着人类正式进入car-t细胞治疗的新时代。其中靶向性bcma的car-t细胞免疫疗法在2021年3月27日，全球首款以bcma为靶点的car-t细胞经由美国fda批准用于治疗接受过四种以上疗法后复发/难治性多发性骨髓瘤成年患者。此款新的car-t细胞疗法由bms和bluebird bio联合开发，其产品名称为abecma。意味着靶向性bcma的car-t细胞免疫疗法正式进入国际市场。2022年更是car-t产品适应症丰收年，国际car-t三巨头——吉利德、诺华、bms更是收获了巨大的利益。3.国内靶向性bcma的car-t细胞免疫疗法的进展阶段 根据数据显示，2015年9月发布了全球首例涉及bcma的car-t临床试验。直到2016年11月，中国研究人员才启动了首项国内car-t bcma临床试验。在2018年之前，中国仅有7项涉及bcma的临床试验。然而，由于几项研究显示出令人印象深刻的针对mm的抗肿瘤功效，bcma已成为近年来研究最活跃的靶标。粗略估计，在中国已经进行了43项涉及bcma的car-t临床研究。值得注意的是，这些试验中有27个使用car-t的bcma治疗作为严格评估其抗肿瘤活性或安全性的唯一治疗方法。另外，中国唯一进入第三阶段的car-t临床研究是针对bcma的car-t试验。2021年中国第一款国产car-t药物复星凯特的阿基伦赛注射液获批上市，标志着中国car-t细胞治疗元年。三个月后药明巨诺研发的瑞基奥仑赛注射液也相继获批上市。2022年西达基奥仑赛获美国fda批准上市，car-t疗法已然进入井喷期。尤其是在多种血液肿瘤领域，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等 癌种中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。2022年，更多的car-t产品上市。4.国内外研发进展对比总结 2022年正式走入car-t疗法的第十年，我国的car-t疗法相交于国外开始研发的起步较晚，所研发的产品也少于国外，上市的步伐也晚了一步，并且国外的技术也相对更加成熟；但我国投入的力度与人员却不输分毫，car-t疗法的进展也从起初的起步晚、技术少到现在掌握该项技术，进入了car-t疗法元年，各种相关药剂也紧随其后的上市。所以现在的阶段是国内外基本都掌握了该项技术，重点都在于新产品的研发。其中，在今年12月以线下结合线上的方式举行了欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（esmo asia）大会，esmo大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。在大会上公布了中国研究团队在肺癌靶向治疗领域公布的5项最新进展，并表示将持续探索新进展。我国正在该项技术上越走越远。5.存在隐患 尽管car介导的自体t细胞治疗取得了巨大的成功，但仍存在一些问题有待解决。许多研究者更加关注如何提高car-t细胞的抗肿瘤作用，但是如何减少甚至避免car-t细胞扩增过程中的毒性也值得深究。治疗的副作用主要有crs、神经毒性和b细胞再生不全。在临床中托珠单抗、il-6受体信号抑制剂、依那西普和肿瘤坏死因子信号抑制剂被用于缓解crs。但是除了预防和医疗干预外，目前还没有针对神经毒性的有效治疗方法。此外由于cd19也表达在正常的b细胞上，大多数用于治疗b细胞恶性肿瘤的car-t细胞会攻击健康的b细胞，这对患者的免疫系统是一个重大挑战。因此，我们需要寻找一些策略来最大限度地激活抗肿瘤活性，最大限度地减少对人体的损害，比如更好的car设计，从而很好地控制其活性、细胞毒性和增殖。如何控制car-t细胞治疗复发也是一个重要的课题，例如串联car的方法可能有助于减少白血病靶点突变逃逸的机会。另外在实体瘤中，car-t 细胞与其他药物一起，能够克服肿瘤抑制性微环境，从而杀死肿瘤细胞。在car-t细胞治疗的研究中，还应继续优化转导项目，选择合理的载体和受体。为了提高car-t治疗的抗肿瘤疗效，需要进行进一步的修饰和临床试验。

6.总结

2017年是car-t细胞上市的“元年”，那么近几年则是car-t细胞大爆发的时代，其中虽然靶向 bcma car-t 细胞在临床试验中取得了较好的疗效，但在此基础上亟需扩大临床试验例数，进一步验证及探索其在中国 r/r mm 患者中的有效性和安全性。随着更多的临床试验开展，car-t 治疗将不断完善，为 r/r mm 患者的治疗带来新的希望，预计在未来的发展中，越来越多的car-t细胞疗法将获批上市，帮助更多的患者对抗癌症，car-t疗法也将成为一线靶向抗癌治疗的常规疗法。

4. 研究方案

一、研究思路 1.具体明确本课题研究的背景及思路，通过梳理相关文献资料，明确课题的研究任务；

2.了解car-t细胞疗法的相关发展进程，通过对国内外car-t细胞免疫疗法的资料的分析总结，分析我国国内市场逐渐加入car-t细胞免疫疗法该产品研发和最近几年越来越受重视的原因，理清相关概念及发展脉络，进一步明确课题研究的目标任务，阐述靶点bcma的car-t细胞疗法对治疗mm的有效疗效；

3.结合我国国情实际、研发现状，并对国内外靶向性bcma的car-t细胞免疫疗法的进展阶段对比，我国在研发中还存在哪些问题，借鉴国外优秀的经验，找到符合我国发展的经验加以修改并借鉴学习，分析异同点，充分研究我国靶点bcma的car-t细胞疗法主要内容及关键设置。

5. 工作计划

大概时间安排：

第1-3周：确定毕设课题，开始准备关于毕设的相关事宜。收集相关毕设资料，理论，文献等，并对其进行相应的整理。查阅文献的同时并仔细阅读文献的内容，做好开题报告。

第4-8周：阅读大量文献，做好前期的准备工作。