年产500吨阿哌沙班生产车间工艺设计开题报告

1. 研究目的与意义

阿哌沙班是一种新型的xa因子抑制剂，它可直接抑制凝血因子xa并与抗凝血酶Ⅲ结合从而阻碍凝血酶的产生，减少血栓的形成。其化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。分子式：c25h25n5o4，相对分子质量459.50。2007年4月，百时美施贵宝联手辉瑞，宣布合作开发百时美施贵宝所拥有的新型口服抗凝剂阿哌沙班作为华法林的升级替代产品。2011年5月，欧洲药品监管局批准阿哌沙班在欧洲上市，用于接受过臀部或膝部置换手术患者的静脉血栓栓塞预防。2013年1月，获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(vte)，然后于2013年4月正式在中国上市。优化阿哌沙班生产方案，控制生产技术条件为提升国产阿哌沙班药品质量，扩大生产能力，抢占阿哌沙班在血栓药物市场有诱人的经济效益及市场前景。近年来阿哌沙班全球销售额稳定持续增长，在2019年反超利伐沙班，打破了利伐沙班在2018年创造的销售神话，目前阿哌沙班片已有近20家企业获批生产并视同过评，布局企业已超过30家。

2. 课题关键问题和重难点

阿哌沙班现有合成方法操作复杂、易产生难精制杂质、高氨氮废水等缺陷。阿哌沙班的合成路线大多存在原料昂贵，反应条件苛刻、后处理麻烦、操作不便、总收率低等问题。阿哌沙班几乎不溶于水，并且具有溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对人体的吸收有一定的影响，因此为了提高其生物利用度，提高它的溶出速率是研究的关键。采用粉末直压技术来制备阿哌沙班片需要严格控制原料和辅料粒径大小，对物料和设备的要求较高，大规模生产成本大；干法制粒工艺来制备阿哌沙班片需要使用干法制粒机并对颗粒粒径大小也有较严格控制。阿哌沙班合成过程中可能产生或残留较多的致突变杂质。

3. 国内外研究现状（文献综述）

1.国内外现状

阿哌沙班是一种新型的xa因子抑制剂，它可直接抑制凝血因子xa并与抗凝血酶Ⅲ结合从而阻碍凝血酶的产生，减少血栓的形成。其化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。分子式：c25h25n5o4，相对分子质量459.50。2007年4月，百时美施贵宝联手辉瑞，宣布合作开发百时美施贵宝所拥有的新型口服抗凝剂阿哌沙班作为华法林的升级替代产品。2011年5月，欧洲药品监管局批准阿哌沙班在欧洲上市，用于接受过臀部或膝部置换手术患者的静脉血栓栓塞预防。2013年1月，获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(vte)，然后于2013年4月正式在中国上市。优化阿哌沙班生产方案，控制生产技术条件为提升国产阿哌沙班药品质量，扩大生产能力，抢占阿哌沙班在血栓药物市场有诱人的经济效益及市场前景。近年来阿哌沙班全球销售额稳定持续增长，在2019年反超利伐沙班，打破了利伐沙班在2018年创造的销售神话，目前阿哌沙班片已有近20家企业获批生产并视同过评，布局企业已超过30家。

2.主要研究方法

4. 研究方案

本设计通过分析阿哌沙班的生产工艺，选择工艺操作简便、条件温和、符合质量标准、符合经济指标要求及对环境压力小的生产路线，对物料能量进行衡算，选择合理的生产设备，对生产车间进行合理设计，以期为该项目的工业化应用提供参考；以3-吗啡啉-1-(4-硝基苯基)-5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮(2)为起始原料，经缩合，氨化和“一锅法”还原和环合反应，得到阿哌沙班。设计主要包括以下几个方面：

(1)年产500吨阿哌沙班的工艺流程设计

(2)年产500吨阿哌沙班的物料衡算与热量衡算

5. 工作计划

第一至三周：了解相关背景和国内外情况

第四至六周：查看相关文献，基本确定主要研究方法

第七至九周：基本确定工艺流程设计